Atualização em reações de hipersensibilidade aos anti-inflamatórios não esteroidais ­ Parte 2: manifestações clínicas, fenótipos, diagnóstico e manejo / Update on hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs ­ Part 2: clinical features, phenotypes, diagnosis, and management

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) são os fármacos mais frequentemente associados a reações de hipersensibilidade (RH) na prática clínica. Na parte 2 dessa atualização sobre as RH aos AINE, discutiremos os aspectos clínicos dessas reações, com foco nos sinais e sintomas, como diferenciar os fenótipos clínicos, fazer a orientação desses pacientes e quando indicar procedimentos complementares, como testes cutâneos, de provocação e dessensibilização.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are a major cause of drug hypersensitivity reactions in clinical practice. In this "Update Part 2", we discuss the clinical picture, including the main signs and symptoms, how to distinguish clinical phenotypes, how to manage affected patients, and when to indicate additional procedures, such as skin testing, challenge, and desensitization.

Atualização em reações de hipersensibilidade aos anti-inflamatórios não esteroidais ­ Parte 1: definições, farmacologia, epidemiologia, fisiopatologia e fatores genéticos / Update on hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs ­ Part 1: definitions, pharmacology, epidemiology, pathophysiology, and genetics

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) estão entre os medicamentos mais utilizados no mundo e são os fármacos mais frequentemente associados à ocorrência de reações de hipersensibilidade na América Latina. As reações têm grande variabilidade de apresentações clínicas e, consequentemente, com abordagem terapêutica difícil. Nesta revisão, abordamos aspectos farmacológicos dos AINE, bem como as definições, epidemiologia e fisiopatologia das reações de hipersensibilidade aos AINE. Por fim, discutimos aspectos genéticos associados à intolerância e alergia a esses fármacos.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most commonly used medications worldwide and the drugs most frequently associated with the occurrence of hypersensitivity reactions in Latin America. The clinical presentation of the reactions varies widely, which makes them difficult to treat. In this review, we address pharmacological aspects of NSAIDs, as well as the definitions, epidemiology, and pathophysiology of hypersensitivity reactions to NSAIDs. Finally, we discuss genetic factors associated with intolerance and allergy to these drugs.

Reatividade cruzada entre betalactâmicos: uma abordagem prática / Cross-reactivity among beta-lactams: a practical approach

Os betalactâmicos são a classe de drogas que mais causam reações de hipersensibilidade envolvendo um mecanismo imunológico específico, e são os principais desencadeantes entre os antimicrobianos. São representados pelas penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos e inibidores da betalactamase. A estrutura química básica destes fármacos consiste na presença dos seguintes componentes: anel betalactâmico, anel adjacente e cadeias laterais, sendo todos potenciais epítopos. Os anticorpos da classe IgE e linfócitos T estão frequentemente envolvidos no reconhecimento desses epítopos. A reatividade cruzada depende da estabilidade dos produtos intermediários (determinantes antigênicos) derivados da degradação dos anéis betalactâmicos, anéis adicionais e da semelhança estrutural das cadeias laterais entre as drogas. Classicamente acreditava-se num grande potencial de reatividade cruzada dentro de cada classe e até entre as classes, mas estudos da última década mostraram que indivíduos alérgicos à penicilina (com testes cutâneos positivos) reagiam às cefalosporinas em aproximadamente 3% dos casos, aos carbapenêmicos em cerca de 1%, e praticamente não reagiam aos monobactâmicos. Essa reatividade ou tolerância parece estar vinculada ao grau de similaridade entre as cadeias laterais desses antibióticos. Nesta revisão, ressaltamos a importância da investigação sistematizada na confirmação ou exclusão de alergia aos betalactâmicos, descrevemos a prevalência da reatividade cruzada entre estes fármacos e sugerimos um algoritmo de abordagem desses pacientes baseados em sua estrutura química e nos dados publicados na literatura.

Beta-lactams are the drugs most commonly involved in hypersensitivity reactions mediated by a specific immune mechanism and are the main triggers among antibiotics. They include penicillins, cephalosporins, carbapenems, monobactams and beta-lactam inhibitors. The basic chemical structure of these drugs consist on the presence of the following components: betalactam ring, an adjacent ring and side chains, all of which are potential epitopes. IgE antibodies and T lymphocytes are often involved in recognizing those epitopes. Cross-reactivity depends on the stability of intermediate products (antigenic determinants) derived from the degradation of the beta-lactam ring, on the adjacent rings, and on the structural similarity of the side chains between drugs. Classically, it was believed that there was a great potential for cross-reactivity within each class and even between classes, but studies from the last decade showed that individuals allergic to penicillin (with positive skin tests) reacted to cephalosporins in approximately 3% of cases, to carbapenems in about 1%, and rarely reacted to monobactams. This reactivity or tolerance seems to be linked to the degree of similarity between the side chains of these antibiotics. In this review, we emphasize the importance of systematic investigation to confirm or exclude allergy to beta-lactams, we describe the prevalence of crossreactivity between these drugs and we suggest an algorithm for approaching these patients based on their chemical structure and on data published in the literature.

Allergy to penicillin and betalactam antibiotics.

Betalactams are the most frequent cause of hypersensitivity reactions to drugs mediated by a specific immune mechanism. Immediate reactions occur within 1 to 6 hours after betalactam administration, and are generally IgE-mediated. They clinically translate into urticaria, angioedema and anaphylaxis. Non-immediate or delayed reactions occur after 1 hour of administration. These are the most common reactions and are usually mediated by T cells. The most frequent type is the maculopapular or morbilliform exanthematous eruption. Most individuals who report allergies to penicillin and betalactams can tolerate this group of antibiotics. To make diagnosis, a detailed medical history is essential to verify whether it was an immediate or non-immediate reaction. Thereafter, in vivo and/or in vitro tests for investigation may be performed. The challenging test is considered the gold standard method for diagnosis of betalactam hypersensitivity. The first approach when suspecting a reaction to betalactam is to discontinue exposure to the drug, and the only specific treatment is desensitization, which has very precise indications. The misdiagnosis of penicillin allergy affects the health system, since the "penicillin allergy" label is associated with increased bacterial resistance, higher rate of therapeutic failure, prolonged hospitalizations, readmissions, and increased costs. Thus, it is essential to develop strategies to assist the prescription of antibiotics in patients identified with a label of "betalactam allergy" at hospitals, and to enhance education of patients and their caregivers, as well as of non-specialist physicians.

Persistência de teste cutâneo positivo 25 anos após anafilaxia por penicilina / Persistence of positive skin test 25 years after penicillin-induced anaphylaxis

Os testes cutâneos são importantes na investigação das reações de hipersensibilidade a betalactâmicos, mas a sensibilidade diminui com o tempo, ficando negativos, em geral, em até 5 anos após a reação índice. Descrevemos um caso de persistência do teste cutâneo positivo 25 anos após uma reação anafilática induzida por penicilina. Mulher de 39 anos encaminhada ao serviço de alergia por quadro de sífilis gestacional e antecedente de anafilaxia induzida por penicilina, de modo a avaliar a possibilidade de realizar dessensibilização. A paciente havia apresentado duas reações de hipersensibilidade há 25 anos, sendo a primeira uma urticária imediata após penicilina benzatina, e uma reação anafilática na semana seguinte após receber outra dose da medicação. Não voltou a tomar antibióticos betalactâmicos, mas referia urticária de contato ao preparar medicação de uso oral para os filhos (amoxicilina). Realizado teste cutâneo com benzilpenicilina 10.000 UI/mL. O prick test foi negativo, mas o teste intradérmico foi positivo, confirmando a presença de IgE específica. Foi submetida à dessensibilização, com sucesso, mas apresentou reação de hipersensibilidade grau I (urticária) durante procedimento. Ao final, recebeu penicilina benzatina 2.400.000 UI em 3 doses semanais, sem intercorrências. Os testes cutâneos devem ser realizados na investigação da alergia à penicilina, mesmo em longo período após a reação índice, pois permite predizer o risco de recidiva da reação em uma reexposição.

Skin tests are important in the investigation of hypersensitivity reactions to beta-lactams, but sensitivity decreases with time and is generally negative within 5 years from the initial reaction. We describe a case of persistent positive skin test 25 years after an anaphylactic reaction induced by penicillin. A 39-year old woman was referred to the allergy service due to gestational syphilis and a history of penicillin-induced anaphylaxis, to evaluate the possibility of performing desensitization. The patient had experienced two hypersensitivity reactions 25 years earlier, the first one consisting of immediate urticaria after the use of benzathine penicillin, followed by an anaphylactic reaction in the subsequent week after receiving another dose of the medication. She had not taken any other betalactam since then, but reported contact urticaria when preparing oral amoxicillin to her children. Skin tests were performed with benzylpenicillin 10,000 IU/mL. The skin prick test resulted negative, but the intradermal test was positive, confirming the presence of specific IgE. She was subjected to desensitization, with success, but presented a grade I hypersensitivity reaction (urticaria) during the procedure. At the end, she received 2,400,000 IU benzathine penicillin in 3 weekly doses, with no reactions. Skin tests should be performed in the investigation of penicillin allergy, even long after the initial reaction, as it allows to predict the risk of reaction recurrence upon re-exposure.